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    公开号:WO1987005625A1
    申请号:PCT/DE1987/000101
    申请日:1987-03-06
    公开日:1987-09-24
    发明作者:Klaus Becker
    申请人:Probios Biotechnologie Gmbh；
    IPC主号:A61K8-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Steuerung stabiler mikrobieller Mischbiozönosen
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steuerung der Zusammensetzung stabiler mikrobieller Mischbiozönosen, in denen Bakterien der Familie Lactobacteriaceae (Milchsäuregärer) bestimmend sind.
    [0003] Beinahe alle mikrobiellen Stoffumwandlungen in der Natur erfolgen durch mikrobielle Mischbiozönosen (eine Mischbiozönose ist die Lebensgemeinschaft verschiedener Mikroorganismen). Auch viele biotechnische Stoffumwandlungen, z.B. die biologische Abwasserreinigung oder der Sauerteig beruhen auf den Stoffwechsel von mikrobiellen Mischbiozönosen. Es ist bekannt, daß sich die Mischbiozönosen in einem sehr langen Zeitraum - in Vergleich zur Generationszeit der einzelnen Arten - zu sehr stabilen (reifen, protektiven) Biozönosen entwickeln, bei denen die Orgnaisationshöhe, die z.B. als Verhältnis von Biomasse zu Produktivität ausgedrückt werden kann, groß ist. Dies gilt insbesondere für solche Biozönosen, deren Umweltbedingungen relativ konstant bleiben, wie dies bei homoisothermen Tieren (Warmblütlern) z.B. im Darm der Fall ist.
    [0004] Stabile Biozönosen weisen im allgemeinen eine Vielzahl von Regelungsmechanismen auf, durch die Änderungen der äußeren Bedingungen abgefangen werden. Artenspektrum und Individuenzahl einer Biozönose pendeln in ihrem Klimaxstadium um einen Optimumpunkt. Erhöht sich beispielsweise das Nahrungsangebot, so vermehren sich vorübergehend fast nur die ubiquitären allochthonen Mikroorganismen, während die hochspezialisierten autochthonen fast konstant bleiben.
    [0005] Diese autochthonen Mikroorganismen haben sich häufig so spezialisiert, daß sie zum Leben Suppline benötigen. Suppline sind Stoffe, die zum Grundbestand der Zelle gehören und von einzelnen Organismen nicht aus den einfachen Bausteinen synthetisiert werden können. Es handelt sich dabei um Aminosäuren, Purine, Pyrimidine, organische Säuren, Kohlenhydrate sowie Vitamine. Kohlenhydrate können sowohl Nährstoff als auch Supplin sein. Insbesondere selten vorkommende Kohlenhydrate können häufig als Supplin betrachtet werden. Von ihrer Funktion und Konzentration her unterscheiden sich Suppline deutlich von Nährstoffen. Sie entsprechen den Vitaminen bei der tierischen und menschlichen Ernährung. In mikrobiellen Mischbiozönosen dienen häufig End- oder Zwischenprodukte des Stoffwechsels einer Art der anderen als Suppline, wodurch sich ein Regelmechanismus ergibt (vgl. Schlegel, Allgemeine Mikrobiologie, 5. Auflage 1981, Stuttgart, Verlag Thieme, S. 169). Ein weiterer Regelmechanismus besteht darin, daß die einzelnen Mitglieder einer mikrobiellen Biozönose unterschiedlich empfindlich auf Hemmstoffe reagieren, die entweder von anderen Mitgliedern der mikrobiellen Biozönose oder aber auch von einem höheren Symbiosepartner, z. B. einer Wirtspflanze, stammen.
    [0006] In Biozönosen werden die einzelnen Funktionen durch bestimmte Mitglieder dieser Biozönose ausgeübt, denen damit eine bestimmte ökologische Nische zukommt. In der Regel kann die gleiche ökologische Nische von mehreren Arten eingenommen werden. Es wurde nun gefunden, daß in mikrobiellen Mischbiozönosen, in denen Bakterien der Familie Lactobacteriaceae (Milchsäuregärer) bestimmend sind, deren Funktion für den Menschen von Interesse ist, einzelne Bakterienarten mit positiven Eigenschaften gezielt gefördert und/oder einzelne Mitglieder mit bestimmten negativen Eigenschaften gezielt unterdrückt werden können, wenn man die Tatsache nützt, daß viele autochthone Milchsäurebilder stabiler mikrobieller Mischbiozönosen eine unterschiedliche Bedürftigkeit gegenüber Supplinen und/oder Empfindlichkeit gegenüber biotischen Hemmstoffen aufweisen.
    [0007] Häufig können Suppline einer Art in bestimmten Konzentrationen auf andere Arten hemmend wirken. Das gleiche Supplin kann auf die gleiche Art sowohl hemmend als auch fördernd wirken.
    [0008] Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, in stabilen mikrobiellen Mischbiozönosen, in denen Bakterien der Familie Lactobacteriaceae bestimmend sind, eine oder mehrere ökologischen Nischen, die mit einer oder mehreren unerwünschten Bakterienarten besetzt sind, mit einer oder mehreren erwünschten Bakterienart(en) zu besetzen, deren ökologische Potenz ganz. oder weitgehend der der unerwünschten Bakterienart (en) entspricht.
    [0009] Die genannte Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß man in einer oder mehreren ökologischen Nischen dieser Biozönose eine oder mehrere unerwünschte Bakterienart (en) durch eine oder mehrere erwünschte Bakterienart (en) ersetzt, indem man Suppline für die erwünschte (n) Art(en) und/oder Hemmstoffe für die unerwünschte (n) Art(en), ggf. in Kombination mit bestimmten Nährstoffen zugibt.
    [0010] Die Stabilität der Biozönose verändert sich durch Suppline und/oder Hemmstoffe allein nicht oder nur unwesentlich, was ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Zusatz von Probiotika, künstlich gezüchteten, erwünschten Mikroorganismen (engl.: probiotics), ist. Durch Zugabe bestimmter geeigneter Nährstoffe wird eine Vermehrung der autochthonen Mikroorganismen ermöglicht. In diesem Vermehrungshub wird mit Supplinen und/oder Hemmstoffen eingegriffen. Dadurch wird es möglich, ökologische Nischen durch erwünschte Organismen zu besetzen. Wenn die Nährstoffe bereits vorgegeben sind, z. B. in bestimmten menschlichen Lebensmitteln, ist eine gesonderte Zugabe von Nährstoffen für Mikroorganismen überflüssig. Die ggf. vorteilhafte oder notwendige Zugabe von Nährstoffen kann gleichzeitig mit der Zugabe von Supplinen und/oder Hemmstoffen oder zeitlich unabhängig davon erfolgen.
    [0011] Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können bestimmte erwünschte Spezies der Familie Lactobacteriaceae gefördert und andere gleichzeitig unterdrückt werden. Denn alle Lactobacteriaceae benötigen zum Wachstum Suppline.
    [0012] In der Kombination von Supplinen mit einer Mischung von Kohlenhydraten und/oder einer organischen Stickstoffquelle lassen sich viele Milchsäuregärungen steuern. Hierzu gehören beispielsweise die Gärfutterbereitung aus grünen Pflanzenteilen (Erzeugung von Silage) aus Zuckerrübenblättern, Mais, Kartoffeln, Gras, Luzerne, die Herstellung wichtiger menschlicher Lebensmittel, wie Sauerteig, Sauerkraut, Sauerrahmbutter, Rohwurst (Salami, Cervelat), Quark, Harzer und Mainzer Käse, Hartkäse, Buttermilch usw. Ferner kann durch eine Steuerung der Lactobacteriaceae in die Mikroflora der Nasenhöhle von Tier und Mensch eingegriffen werden.
    [0013] Durch Unterdrückung bestimmter Milchsäuregärer kann man in der Mundhöhle die Kariesbildung verhindern. Erfindungsgemäß macht man Suppline für erwünschte Lactobacteriaceae und/oder Hemmstoffe für unerwünschte Lactobacteriaceae mit verschiedenen Mitteln in der Mundhöhle verfügbar. Hierbei handelt es sich um die folgenden Mittel:
    [0014] Zahnpasta und Zahnpulver Mundwässer, Kaugummi
    [0015] Mundpillen, Konfekt und Süßwaren, zahnumhüllende Konzentrate orale Tabletten mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs.
    [0016] Diesem Vorgehen steht DE-OS 30 43 792 Roland E. Günther nicht entgegen. Bei dessen Verfahren wird das Supplin (Biotin) der Mundflora entzogen. Dies ist inhaltlich wesentlich verschieden von der Zugabe einer oder mehrerer Suppline.
    [0017] Bei der menschlichen Haut ist es möglich, durch geeignete Supplinkombination die schweißabbauenden Bakterien so zu steuern, daß zwar das "Säureschutzschild" erhalten bleibt, jedoch möglichst wenig geruchsbildende Stoffe entstehen.
    [0018] Nährstoffe für Bakterien der Familie Lactobacteriaceae sind an sich bekannt (vgl. Schlegel, Allgemeine Mikrobiologie usw. (s. oben), S. 176). Hierzu gehören insbesondere Kohlenhydrate.
    [0019] In den obengenannten Anwendungsfällen auftretende unerwünschte Milchsäuregärer (Lactobacteriaceae), und für erwünschte Milchsäuregärer notwendige Suppline sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:
    [0020] Tabelle 1
    [0021] Reaktion unerwünschte erwünschte Suppline MilchsäureMilchsäurehierfür gärer gärer derselben ökologischen Nische
    [0022] GärfutterLactobacilli Nikotinsäure bereitung
    [0023] KariesStreptococcus LactobacteriGlutamin bildung mutans aceae spec. Alanin
    [0024] S. salivarius Arginin
    [0025] Asparagin
    [0026] Glycin
    [0027] Isoleucin
    [0028] Leucin
    [0029] Lysin
    [0030] Phenylalanin
    [0031] Prolin
    [0032] Serin
    [0033] Threonin
    [0034] Valin
    [0035] Nicotinsäure
    [0036] Cholin
    [0037] Riboflavin
    [0038] Panthothensäure
    [0039] Inosit Beispiel 1: Gärfutterbereitung.
    [0040] Silage von Silomais wurde im Laborversuch angesetzt, wobei (wie in der Praxis) kein voller Luftabschluß gegeben war. Das erwünschte Sinken des pH-Werts (als Indikator für die Milchsäurebildung) erfolgte ohne Zusätze wesentlich langsamer als mit Zusatz geeigneter Kombinationen aus einem Supplin und bestimmten Nährstoffen. Bei Zugabe einer Mischung von Nikotinsäure, Xylose und Mannit (1:100:75) in einer Menge von 0,7 g/kg Trokkensubstanz am ersten Tag des Versuchs wurde bereits nach 15 Tagen ein pH-Wert von 4,1 erreicht gegenüber einem pH-Wert von 5,9 nach 15 Tagen bei der Probe ohne Zusätze.
    [0041] Beispiel 2: Verhinderung der Kariesbildung (Mundwasser).
    [0042] Eine wichtige Voraussetzung für die Kariesbildung sind Milchsäuregärer (z. B. Streptococcus mutans und S. salivarius), die gleichzeitig Saccharose in Laevane umsetzen. Durch Spülen der menschlichen Mundhöhle mit einer wässrigen Aufschwemmung von hochdisperser Kieselsäure (als Aufwuchssubstrat) mit einem geeigneten Präparat, das einen Hemmstoff für Hexosyltransferase bildende Arten von Mikroorganismen enthält, läßt sich die Hexosyltransferaseausscheidung im Ausstrich des Zahnbelags vermindern. Das verwendete Präparat enthielt neben den üblichen Bestandteilen (alkoholischen Lösungen von etherischen Ölen, Netzmitteln, Adstringentien und Antiseptika) die folgende Wirkstoffkombinationen pro Liter wässrige Zubereitung: Glutamin 24 g
    [0043] EDTA 60 g
    [0044] Alanin 1 000 mg
    [0045] Arginin 625 mg
    [0046] Asparagin 1 400 mg
    [0047] Glycin 720 mg
    [0048] Isoleucin 720 mg
    [0049] Leucin 900 mg
    [0050] Lysin 1 000 mg
    [0051] Phenylalanin 500 mg
    [0052] Prolin 500 mg
    [0053] Serin 720 mg
    [0054] Threonin 720 mg
    [0055] Valin 720 mg
    [0056] Nicotinsäure 24 mg
    [0057] Cholin 46 mg
    [0058] Riboflavin 10 mg Panthothensäure 10 mg
    [0059] Inosit 100 mg.
    [0060] Mit 100 ml dieser Lösung spülte der Proband morgens vor dem Zähneputzen den Mund. Aus dem Ausgespülten wurden die Hexosyltransferasebildner bestimmt.
    [0061] a) Bestimmung der Hexosyltransferasebildner
    [0062] Pro Proband wurden 15 kleine Petrischalen mit 1,5 % Agar (2 % Succrose, 2 % Hefeextrakt) zu je 5 ml gefüllt. Von dem Ausgespülten werden in aqua deion. steril. Verdünnungen in folgenden Konzentrationen hergestellt:
    [0063] 1:1000, 1:10 000, 1:100 000, 1:1 000 000, 1:10 000 000. Nach 24 Stunden bei 37ºC erfolgt die Auszählung der Kolonien (Hexosyltransferasebildner). Alle Verdünnungen werden in drei Parallel-Versuchen bestimmt. Aus den Petrischalen wird mit dem Lederbergstempel auf
    [0064] Mannit-Agar (2 % ) überimpft und erneut 24 Stunden bei 37ºC bebrütet ( Streptoσoccus mutans). Die Ergebnisse sind in der folgenden
    [0065] Tabelle 2 enthalten. Die Reduktion der Hexosyltransferasebildner wird im Vergleich zum nichttherapierten Probanden bestimmt.
    [0066] Ergebnis :
    [0067] Innerhalb von 4 Tagen sinkt die Anzahl der Hexosyltransferasebildner durchschnittlich auf 1,1 % , wobei der Wert für die Bakterienart S.mutans durchschnittlich auf 1,5 x 10-3 sinkt.
    [0068]
    [0069] Beispiel 3: Verhinderung der Kariesbildung (Zahnpasta)
    [0070] Eine Zahnpasta aus einer Grundmasse nach dem Stand der Technik aus :
    [0071] 33 % Calciumphosphat,
    [0072] 20 % Glycerin,
    [0073] 1,6 % Natriumlaurylsulfat,
    [0074] Rest Wasser,
    [0075] enthält pro Kilogramm Zahnpastagrundmasse bzw. pro Dosis (= 2 g Zahnpasta) die folgenden Substanzen:
    [0076] pro kg pro Dosis
    [0077] Glutamin 24 g 48 mg
    [0078] EDTA 60 g 120 mg
    [0079] Alanin 1 000 mg 2 mg
    [0080] Arginin 625 mg 1,2 mg
    [0081] Asparagin 1 400 mg 2,8 mg
    [0082] Glycin 720 mg 1,4 mg
    [0083] Isoleucin 720 mg 1,4 mg
    [0084] Leucin 900 mg 1,8 mg
    [0085] Lysin 1 000 mg 2 mg
    [0086] Phenylalanin 500 mg 1 mg
    [0087] Prolin 500 mg 1 mg
    [0088] Serin 720 mg 1 , 4 mg
    [0089] Threonin 720 mg 1,4 mg
    [0090] Valin 720 mg 1,4 mg
    [0091] Nicotinsäure 24 mg 48 μg
    [0092] Cholin 46 mg 92 μg
    [0093] Riboflavin 10 mg 20 μg
    [0094] Panthothensäure 10 mg 20 μg
    [0095] Inosit 100 mg 200 μg,
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1. Verfahren zur Steuerung der Zusammensetzung stabiler mikrobieller Mischbiozönosen, in denen Bakterien der Familie Lactobacteriaceae (Milchsäuregärer) bestimmend sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer oder mehreren ökologischen Nischen dieser Biozönose eine oder mehrere unerwünschte Art(en) von Milchsäuregärern durch eine oder mehrere erwünschte Art(en) von Milchsäuregärern ersetzt, indem man Suppline für die erwünschte (n) Art (en) und/ oder Hemmstoffe für die unerwünschte (n) Art(en), ggf. in Kombination mit bestimmten Nährstoffen zugibt.
    2. Verfahren zur Steuerung stabiler mikrobieller Mischbiozönosen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Mundhöhle Hexosyltransferasen bildende Arten von Lactobacteriaceae durch solche Arten von Lactobacteriaceae ersetzt, die keine oder wenig Hexosyltransferasen bilden.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexosyltransferase bildende Arten der Gattung Streptococcus, insbesondere Str. mutans, durch Inkontaktbringen der Mundhöhle mit Hemmstoffen hierfür und/oder mit Supplinen für andere Mikroorganismen durch andere Arten der Familie Lactobacteriaceae ersetzt.
    4. Verfahren zur Steuerung stabiler mikrobieller Mischbiozönosen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf der Haut die schweißabbauenden Bakterien, die geruchsintensive End- oder Nebenprodukte bilden, durch solche ersetzt, die geruchsfreie oder geruchsarme End- oder Nebenprodukte bilden, ohne daß der pH-Wert der Hautoberfläche ungünstig verändert wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Mundhöhle mit einer Glutamin, EDTA, Aminosäuren und Vitamine enthaltenden Mischung in Kontakt bringt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zähne mit einer Zahnpasta putzt, die auf 1 kg Grundmasse neben üblichen Bestandteilen die folgenden Stoffe enthält:
    24 g Glutamin 60 g EDTA 1 000 mg Alanin
    625 mg Arginin 1 400 mg Asparagin 720 mg Glycin 720 mg Isoleucin 900 mg Leucin 1 000 mg Lysin 500 mg Phenylalanin
    500 mg Prolin
    720 mg Serin
    720 mg Threonin
    720 mg Valin
    24 mg Nicotinsäure
    46 mg Cholin
    10 mg Riboflavin
    10 mg Panthothensäure
    100 mg Inosit.
    7. Mittel zur Verhinderung der Kariesbildung, enthaltend Glutamin, EDTA, Aminosäuren und Vitamine.
    8. Mittel zur Verhinderung der Kariesbildung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aminosäuren und Vitamine die folgenden Verbindungen enthält:
    AIanin
    Arginin
    Asparagin
    Glycin
    Isoleucin
    Leucin
    Lysin
    Phenylalanin
    Prolin
    Serin
    Threonin
    Valin
    Nicotinsäure
    Cholin
    Riboflavin
    Panthothensäure
    Inosit.
    9. Zahnpasta, enthaltend auf 1 kg Grundmasse neben üblichen Bestandteilen: 24 g Glutamin 60 g EDTA 1 000 mg Alanin
    625 mg Arginin 1 400 mg Asparagin 720 mg Glycin 720 mg Isoleucin 900 mg Leucin 1 000 mg Lysin
    500 mg Phenylalanin 500 mg Prolin 720 mg Serin 720 mg Threonin 720 mg Valin 24 mg Nicotinsäure 46 mg Cholin 10 mg Riboflavin 10 mg Panthothensäure 100 mg Inosit.
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    DE3608423A1|1987-09-17|
    FI874604A|1987-10-20|
    FI874604A0|1987-10-20|
    HUT47314A|1989-02-28|
    EP0238918A1|1987-09-30|
    FI874604D0||
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-09-24| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK FI HU KR NO |
    1987-10-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 874604 Country of ref document: FI |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3608423.9||1986-03-13||
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